Octreotid

lượt xem 14,999 lượt xem

Tên chung quốc tế: Octreotide

Mã ATC: H01C B02

Loại thuốc: Hormon hạ đồi chống tăng trưởng, tương tự somatostatin

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch octreotid acetat để tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch, ống tiêm hoặc lọ, tính theo octreotid có 50; 100; 200, 500, 1000 microgam/ml.

Hỗn dịch tiêm octreotid acetat tác dụng kéo dài, lọ thuốc bột, tính theo octreotid có 10; 20; 30 mg, kèm lọ 2 ml dung môi để pha thành hỗn dịch tiêm bắp. Có thể được cung cấp cả gạc tẩm ethanol, kim tiêm, bơm tiêm cùng với lọ dung môi 2 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Octreotid là một octapeptid tổng hợp, có cấu trúc và tác dụng dược lý tương tự somatostatin tự nhiên, được phân lập đầu tiên ở vùng hạ đồi, nhưng octreotid có tác dụng kéo dài hơn.

Octreotid có tác dụng ức chế tiết một số hormon thuỳ trước tuyến yên, chức năng tuyến tuỵ nội và ngoại tiết; ức chế tiết serotonin; các peptid dạ dày - ruột - tuỵ như gastrin, peptid ruột vận mạch (VIP: vasoactive intestinal polypeptide), insulin, glucagon, secretin, motilin, polypeptid tuyến tuỵ, hormon tăng trưởng; ức chế nhu động dạ dày - ruột, túi mật; làm giảm lưu lượng máu nội tạng; kích thích sự hấp thu dịch và điện giải qua đường tiêu hoá.

Octreotid có tác dụng mạnh hơn somatostatin. Thuốc ức chế giải phóng somatropin (GH: growth hormone: hormon tăng trưởng) mạnh hơn giải phóng insulin và glucagon, có nửa đời trong huyết tương và thời gian tác dụng dài hơn somatostatin, và không có hiện tượng tăng tiết hormon trở lại khi ngừng thuốc. Octreotid ức chế tiết somatropin trong điều kiện cả khi bình thường, cả khi bị kích thích. Thuốc cũng ức chế giải phóng lutropin.

Vì vậy, octreotid được dùng để điều trị những biểu hiện tiêu hoá bất thường như đỏ bừng mặt và ỉa chảy do hội chứng carcinoid, ỉa chảy toàn nước do các u tiết VIP. Thuốc cũng làm giảm nồng độ hormon tăng trưởng (GH) và/hoặc yếu tố tăng trưởng I có hoạt tính kiểu insulin (IGF-I: insulin-like growth factor I) ở người bệnh bị bệnh to cực. Thời gian tác dụng của octreotid acetat thay đổi, nhưng có thể kéo dài tới 12 giờ tuỳ theo loại u.

Dược động học

Octreotid hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi tiêm dưới da. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 25 – 30 phút. Đỉnh trong huyết tương ở người tình nguyện khoẻ mạnh là 5,2 nanogam/ml sau khi tiêm dưới da liều 100 microgam được 25 phút.

Octreotid liên kết với protein huyết tương khoảng 65%. Thuốc phân bố được vào cả các mô của cơ thể và qua được hàng rào nhau thai. Thể tích phân bố là 13,6 lít.

Độ thanh thải khoảng 10 lít/giờ, nhưng dược động học của octreotid không tuyến tính, khi dùng liều cao, độ thanh thải giảm.

Nửa đời thải trừ khoảng 1,5 giờ và kéo dài hơn ở người cao tuổi và người suy thận. Độ thanh thải ở người suy thận phải chạy thận nhân tạo chỉ là 4,5 lít/giờ.

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận. Khoảng 1/3 liều dùng được thải trừ qua nước tiểu ở dạng không bị biến đổi. 80% octreotid acetat đào thải qua mật dưới dạng không đổi.

Dược động học của octreotid ở người bị bệnh to cực có khác người tình nguyện khoẻ mạnh. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt 2,8 nanogam/ml sau khi tiêm dưới da 100 microgam được 42 phút. Thuốc liên kết với huyết tương 41%; thể tích phân bố là 21,6 lít và độ thanh thải là 16 lít/giờ.

Chỉ định

U carcinoid (để điều trị triệu chứng): u tiết hormon tăng trưởng, u tiết VIP, u tiết glucagon.

Bệnh to cực, kể cả trường hợp phẫu thuật, liệu pháp tia xạ hoặc dùng thuốc chủ vận thụ thể dopamin không có kết quả.

Thuốc còn được dùng để phòng ngừa tai biến do phẫu thuật tuỵ, xuất huyết giãn tĩnh mạch, ỉa chảy do HIV.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với octreotid hoặc một thành phần nào đó có trong thuốc.

Thận trọng

Dùng octreotid có thể gây ra một số tác dụng của somatostatin nội sinh trên chức năng và nhu động đường dạ dày - ruột, đường mật, dung nạp glucose và một số chức năng nội tiết khác. Do đó, cần phải theo dõi sỏi túi mật (siêu âm túi mật 6 – 12 tháng một lần); kiểm tra thường xuyên glucose - huyết; chú ý đến suy giáp; cần phải theo dõi thị lực, vì tăng tiết hormon tăng trưởng do u tuyến yên có thể phát triển lan rộng, gây chèn ép trong khi điều trị.

Cần phải theo dõi nhịp tim (nhịp chậm xoang, rối loạn dẫn truyền) trong khi điều trị octreotid.

Octreotid dạng dung dịch dung nạp tốt ở trẻ em, vì vậy, có thể dùng cho trẻ em từ 1 tháng tuổi. Trẻ em dùng octreotid có thể chậm phát triển. Chưa nghiên cứu dùng octreotid hỗn dịch cho trẻ em.

Người cao tuổi cũng dung nạp tốt, nên đã dùng cho người đến 83 tuổi. Tuy nhiên, do độ thanh thải và nửa đời của octreotid ở người cao tuổi kéo dài hơn, nên cần giảm liều dùng.

Người bị suy thận vẫn phải chạy thận nhân tạo, nửa đời của octreotid tăng nhiều, do đó, cần phải giảm liều. Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy gan trên dược động học của octreotid.

Thời kỳ mang thai

Nghiên cứu trên chuột cống trắng và thỏ, dùng liều tính theo cân nặng gấp 30 lần liều dùng cho người, thấy thuốc qua được hàng rào nhau thai, nhưng chưa thấy có ảnh hưởng đến sinh sản của chuột hoặc thỏ mẹ và tổn hại cho thai.

Chưa nghiên cứu đủ và có kiểm tra dùng octreotid cho phụ nữ mang thai. Mới điều trị được 6 phụ nữ mang thai bị bệnh to cực, song chưa thấy có tai biến cho mẹ và bất thường cho con. Dù sao, chỉ dùng octreotid cho phụ nữ mang thai khi thấy thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Còn chưa xác định được octreotid có tiết được vào sữa mẹ không. Nếu cần dùng cho phụ nữ nuôi con bú cần thận trọng.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Octreotid nói chung dung nạp tốt. Các tai biến tuy thường xảy ra, nhưng chỉ từ nhẹ đến vừa và thường tự qua khỏi. Rất ít trường hợp phải ngừng thuốc.

Thường gặp, ADR > 1/100

Gan, mật: Nhiều cặn trong túi mật, sỏi mật, viêm túi mật, viêm đường dẫn mật, tắc mật, viêm gan ứ mật.

Tiêu hoá: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng, khó chịu, phân ít, trướng bụng, đầy hơi, đau mót, phân mỡ.

Da: Đau và ửng đỏ, ban đỏ ở chỗ tiêm dưới da, đau ở chỗ tiêm bắp, chủ yếu là do thuốc có tính acid (pH khoảng 4,2).

Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, bứt rứt, mệt mỏi, suy nhược.

Nội tiết: Tăng glucose huyết (có khi lại tụt glucose huyết), giảm caroten huyết thanh.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Gan, mật: Vàng da, tăng transaminase, viêm tuỵ.

Tiêu hoá: Táo bón, co thắt trực tràng, xuất huyết tiêu hoá, phân bất thường, khó tiêu, chán ăn, khô miệng.

Da: Rụng tóc, mỏng da, da có vảy, thâm tím da, ngứa, ban.

Thần kinh: Bồn chồn, co giật, giảm trí tuệ, choáng váng, dị cảm, nặng đầu, mất ngủ, run, tê cóng.

Nội tiết: Tiết nhiều sữa, giảm chức năng giáp, bướu cổ.

Tim mạch: Phù, tăng huyết áp, viêm tĩnh mạch huyết khối, thiếu máu, suy tim sung huyết, đánh trống ngực, hạ huyết áp thế đứng, ngất, đau ngực, thay đổi điện tim đồ, loạn nhịp tim, nhịp chậm xoang.

Xương - cơ: Đau lưng, đau cơ, co rút cơ, đau khớp, đau chân, đau tay.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Tai biến tiêu hoá thường xảy ra trong tuần đầu điều trị và tự mất trong quá trình điều trị. Để giảm tai biến tiêu hoá, nên dùng thuốc xa bữa ăn, vào khoảng giữa các bữa ăn và trước khi đi ngủ.

Tai biến gan mật thường xảy ra nhất (40 – 60%) là do thuốc ức chế sự co bóp túi mật, làm giảm tiết mật, thay đổi về hấp thu chất béo. Cần siêu âm túi mật và đường dẫn mật trước khi điều trị và định kỳ 6 tháng một lần trong điều trị. Nếu bị sỏi mật, phải ngừng thuốc. Nếu đau nặng do sỏi mật, phải mổ lấy sỏi ra.

Phải theo dõi chức năng tuyến giáp, xác định mỡ trong phân và định lượng caroten trong huyết thanh. Nếu thấy có diễn biến xấu, phải giảm liều.

Liều lượng và cách dùng

Cách pha thuốc và dùng thuốc

Octreotid acetat dạng dung dịch có thể tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch. Tiêm dưới da, hấp thu chậm hơn nên tác dụng kéo dài hơn và dễ dùng cho người bệnh hơn. Tiêm tĩnh mạch thường chỉ dùng cho những trường hợp cấp cứu, cần có tác dụng nhanh để kiểm soát các triệu chứng do u carcinoid gây ra.

Để giảm thiểu nguy cơ tai biến trên đường tiêu hoá, tránh dùng thuốc trong bữa ăn, mà phải dùng vào thời gian giữa các bữa ăn và lúc đi ngủ.

Khi tiêm dưới da, nên tiêm mỗi chỗ một thể tích thuốc nhỏ để đỡ đau ở chỗ tiêm, vị trí tiêm cần luân chuyển theo thứ tự. Tránh tiêm nhiều lần ở một chỗ trong thời gian ngắn.

Cần hướng dẫn thật chi tiết, kỹ thuật tiêm dưới da vô trùng cho người bệnh và người nhà, để họ có thể tự tiêm được.

Khi tiêm tĩnh mạch nhanh (như khi bị cơn carcinoid), octreotid acetat dạng dung dịch có thể dùng trực tiếp mà không cần pha loãng. Nhưng ở Vương quốc Anh, theo nhà sản xuất, phải pha loãng theo tỷ lệ không dưới 1 : 1 cho đến không quá 1 : 9 với natri clorid 0,9%.

Để tiêm truyền tĩnh mạch, phải pha loãng trong 50 – 200 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% và truyền ngắt quãng trong 15 – 30 phút. Các dung dịch đã pha loãng phải được dùng trong vòng 24 giờ.

Octreotid acetat dạng hỗn dịch chỉ được tiêm bắp và phải được dùng dưới sự giám sát của thầy thuốc. Dạng hỗn dịch không được tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch.

Lọ thuốc bột octreotid acetat và lọ dung môi cần lấy ra khỏi tủ lạnh và để ở nhiệt độ phòng 30 – 60 phút trước khi pha thuốc. Lấy dung môi cho vào lọ thuốc bột, trộn thật đều thành hỗn dịch theo đúng như bản hướng dẫn, rồi dùng ngay. Nên tiêm vào cơ mông, vì tiêm vào cơ delta sẽ rất khó chịu. Cần luân chuyển vị trí tiêm ở cơ mông để giảm kích ứng. Hỗn dịch đã pha chế chưa dùng ngay, cần để tủ lạnh 2 – 8oC và tránh ánh sáng.

Liều lượng

Liều dùng của octreotid acetat được tính theo octreotid.

Do có sự khác nhau nhiều về mức độ nặng nhẹ của các triệu chứng, nên không thể quy định một liều được. Liều dùng cho mỗi người phải tuỳ theo đáp ứng của bệnh nhân (về triệu chứng và hoá sinh) và sự dung nạp thuốc.

Người lớn, liều khởi đầu tiêm dưới da là 50 – 100 microgam, ngày 1 – 3 lần (thường dùng 50 microgam mỗi lần, ngày 2 lần). Liều về sau có thể tăng dần tuỳ theo đáp ứng và dung nạp của người bệnh. Liều mỗi ngày thường được chia ra 2 – 3 lần.

Chưa xác định được liều tối đa, nhưng đã dùng đến liều 3000 microgam/ngày chia ra 5 lần hoặc nhiều lần hơn; thậm chí đã dùng liều một lần đến 120 mg truyền tĩnh mạch trong 8 giờ cho người lớn khoẻ mạnh mà không thấy có tai biến nặng.

U carcinoid

Để điều trị ỉa chảy và nóng bừng do u carcinoid ở người lớn, khởi đầu nên dùng octreotid dạng dung dịch. Liều trung bình là 300 (100 – 600) microgam mỗi ngày, chia ra 2 – 4 lần, dùng trong 2 tuần.

Liều duy trì trung bình đối với đa số bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng là 450 microgam/ngày. Trong khi một số bệnh nhân đáp ứng với liều 50 microgam mỗi ngày, thì lại có bệnh nhân phải dùng tới liều 1500 microgam; tuy nhiên, kinh nghiệm dùng liều lớn hơn 750 microgam còn ít.

Sau 2 tuần, bệnh nhân nào đáp ứng tốt với octreotid dạng dung dịch, nên chuyển sang dùng octreotid dạng hỗn dịch, với liều khởi đầu là 20 mg, tiêm bắp, 4 tuần một lần trong 2 tháng; nhưng ít nhất trong 2 tuần đầu kể từ khi bắt đầu dùng octreotid dạng hỗn dịch, vẫn phải tiếp tục dùng octreotid dạng dung dịch tiêm dưới da với liều cũ. Trong một số trường hợp, sau khi ngừng octreotid dạng dung dịch (sau khi đã dùng thêm 2 tuần), các triệu chứng bệnh vẫn còn, thì phải dùng octreotid dạng dung dịch tiếp thêm 1 – 2 tuần nữa.

Sau 2 tháng điều trị với liều 20 mg (4 tuần một lần), nếu triệu chứng bệnh vẫn còn, thì tăng liều lên 30 mg, tiêm bắp, 4 tuần một lần. Trái lại, nếu về cơ bản không còn triệu chứng bệnh, thì giảm liều còn 10 mg, tiêm bắp, 4 tuần một lần.

Các liều octreotid hỗn dịch lớn hơn 30 mg chưa được thử nghiệm và cũng không khuyến cáo dùng.

Trong quá trình điều trị dùng octreotid dạng hỗn dịch, nếu thấy triệu chứng bệnh xuất hiện trở lại, lại phải dùng octreotid dạng dung dịch tiêm dưới da, với liều bằng liều trước khi chuyển sang dùng octreotid dạng hỗn dịch.

Để kiểm soát nhanh tụt huyết áp và các biểu hiện khác của cơn carcinoid, cần tiêm tĩnh mạch nhanh dung dịch octreotid , liều 50 – 500 microgam và lặp lại nếu cần. Truyền tĩnh mạch kéo dài với liều 50 microgam mỗi giờ trong 8 – 24 giờ cũng đã được dùng để điều trị cơn carcinoid.

Tiêm dưới da liều 250 – 500 microgam, 1 – 2 giờ trước khi gây mê, để phòng ngừa cơn carcinoid xảy ra khi phẫu thuật. Nếu thận trọng hơn, có thể phòng ngừa bằng cách, 24 – 48 giờ trước khi gây mê hoặc dùng hoá trị liệu, tiêm dưới da dung dịch octreotid với liều 150 – 250 microgam, cứ 6 – 8 giờ một lần.

U tiết VIP

Để điều trị ỉa chảy toàn nước, do u tiết VIP ở người lớn, khởi đầu nên tiêm dưới da dung dịch octreotid với liều 200 – 300 (trong phạm vi 100 – 750) microgam mỗi ngày chia ra 2 – 4 lần, trong 2 tuần. Liều cụ thể bao nhiêu phải dựa vào đáp ứng và dung nạp của từng người bệnh, nhưng hạn chế dùng liều lớn hơn 450 microgam mỗi ngày.

Nếu sau ít nhất 2 tuần, bệnh nhân đáp ứng tốt với octreotid dạng dung dịch, có thể chuyển sang dùng octreotid dạng hỗn dịch với liều 20 mg, tiêm bắp, 4 tuần một lần trong 2 tháng, nhưng vẫn phải tiếp tục dùng octreotid dạng dung dịch tiêm dưới da thêm 2 tuần, có khi đến 3 – 4 tuần để tránh triệu chứng bệnh trở lại.

Sau 2 tháng điều trị với liều 20 mg (4 tuần một lần), nếu triệu chứng bệnh vẫn còn, thì tăng liều lên 30 mg, tiêm bắp, 4 tuần một lần. Trái lại, nếu về cơ bản không còn triệu chứng bệnh, thì giảm liều còn 10 mg, tiêm bắp, 4 tuần một lần.

Cũng như trường hợp u carcinoid, liều lớn hơn 30 mg/ngày chưa được nghiên cứu và cũng không khuyến cáo dùng. Trong quá trình đang dùng octreotid dạng hỗn dịch, nếu thấy triệu chứng bệnh trở lại, lại phải dùng octreotid dạng dung dịch tiêm dưới da, với liều bằng liều trước khi chuyển sang dùng octreotid dạng hỗn dịch.

Bệnh to cực

Để điều trị bệnh to cực, khởi đầu cũng dùng octreotid dạng dung dịch tiêm dưới da với liều 50 microgam mỗi lần, ngày 3 lần. Điều chỉnh liều dựa vào định lượng nồng độ GH sau khi tiêm octreotid được 0 – 8 giờ, cho đến khi nồng độ GH và IGF-I trở về bình thường. Liều 100 – 200 microgam, ngày 3 lần, cho kết quả tối đa ở hầu hết các người bệnh. Tuy nhiên, một số trường hợp cần dùng đến liều 500 microgam, ngày 3 lần. Thời gian dùng thuốc ít nhất trong 2 tuần để xác định tính dung nạp thuốc của người bệnh

Nếu sau 2 tuần, bệnh nhân đáp ứng tốt với octreotid dạng dung dịch, có thể chuyển sang dùng octreotid dạng hỗn dịch với liều 20 mg, tiêm bắp, 4 tuần một lần trong 3 tháng. Sau đó, liều octreotid dạng hỗn dịch được điều chỉnh dựa vào nồng độ GH, IGF-I và triệu chứng lâm sàng.

Người bệnh có nồng độ GH 2,5 nanogam/ml trở xuống, nồng độ IGF-I bình thường và triệu chứng bệnh kiểm soát được tốt, liều duy trì là 20 mg tiêm bắp, 4 tuần 1 lần.

Bệnh nhân có nồng độ GH 1  nanogam/ml trở xuống, nồng độ IGF-I bình thường và triệu chứng bệnh kiểm soát tốt, liều nên giảm còn 10 mg tiêm bắp, 4 tuần 1 lần.

Bệnh nhân có nồng độ GH trên 2,5 nanogam/ml, nồng độ IGF-I cao trên bình thường và triệu chứng lâm sàng không kiểm soát được, liều phải tăng lên 30 mg tiêm bắp, 4 tuần 1 lần.

Nếu bệnh nhân không đáp ứng với liều 30 mg, liều có thể tăng lên 40 mg, tiêm bắp, 4 tuần 1 lần. Tuy nhiên, không nên dùng liều trên 40 mg.

Người bệnh đã được dùng liệu pháp chiếu xạ tuyến yên, hàng năm, cần ngừng dùng octreotid dạng hỗn dịch khoảng 8 tuần, để đánh giá tác dụng và xem xét có nên tiếp tục dùng octreotid dạng hỗn dịch không.

Phòng ngừa tai biến do phẫu thuật tuỵ

Tiêm dưới da 100 microgam octreotid dạng dung dịch, ngày 3 lần, trong 7 ngày liên tiếp, bắt đầu ít nhất 1 giờ trước khi mổ.

Tương tác thuốc

Dịch dinh dưỡng: Bệnh nhân được truyền dịch dinh dưỡng, nếu phối hợp dùng octreotid có thể dẫn đến tăng nồng độ kẽm trong huyết tương, và làm giảm hấp thu của  các thuốc uống khác.

Insulin: Bệnh nhân đái tháo đường đang điều trị bằng insulin, nếu phối hợp với octreotid, dễ xảy ra tụt glucose huyết, là do octreotid làm giảm tiết glucagon; do đó, khi phối hợp, phải giảm liều insulin.

Bromocriptin: Khi phối hợp với octreotid, sinh khả dụng của bromocriptin tăng, do đó, có thể phải giảm liều bromocriptin.

Ciclosporin: Phối hợp với octreotid sẽ làm giảm nồng độ ciclosporin trong huyết tương; do đó, phải tăng liều ciclosporin. Nhưng khi đang phối hợp mà ngừng dùng octreotid, phải giảm liều ciclosporin.

Độ ổn định và bảo quản

Octreotid được bảo quản trong lọ hoặc ống tiêm kín, để ở tủ lạnh 2 – 8oC, tránh ánh sáng. Để ở nhiệt độ thường, octreotid ổn định được 14 ngày.

Octreotid acetat dung dịch đã pha ra để tiêm truyền tĩnh mạch, cần sử dụng trong vòng 24 giờ.

Octreotid acetat hỗn dịch có thể bảo quản được lâu, nếu để ở tủ lạnh 2 – 8oC. Lọ thuốc dùng nhiều lần, sau 14 ngày kể từ ngày dùng lần đầu, nếu còn thuốc cũng phải vứt bỏ.

Ống tiêm octreotid acetat chỉ được mở ngay trước khi dùng, và dùng xong một lần, nếu còn thuốc cũng phải vứt bỏ.

Tương kỵ

Có hãng sản xuất đã khuyến cáo là octreotid có thể hấp phụ vào chất dẻo. Tuy nhiên, một dung dịch octreotid acetat nồng độ 200 microgam/ml ở 5oC đựng trong một bơm tiêm bằng polypropylen ổn định được trong 60 ngày.

Cũng có báo cáo là octreotid acetat tương hợp với các dung dịch dinh dưỡng tiêm truyền. Nhưng có hãng sản xuất khuyến cáo là octreotid tương kỵ với các dung dịch này, vì có thể tạo thành liên hợp glycosyl octreotid, làm giảm hiệu quả của octreotid.

Quá liều và xử trí

Cho đến nay chưa thấy báo cáo về quá liều xảy ra ở người bệnh. Tiêm tĩnh mạch nhanh cho người tình nguyện khoẻ mạnh liều 1 mg (1000 microgam); hoặc truyền tĩnh mạch 30 mg (30.000 microgam) trong 20 phút hoặc 120 mg trong 8 giờ, không thấy có tai biến gì nghiêm trọng.

Liều gây chết khi tiêm tĩnh mạch ở chuột nhắt trắng là 72 mg/kg, và ở chuột cống trắng là 18 mg/kg.

 

 

Nguồn: Dược Thư 2002

Thống kê truy cập
Lượt truy cập / ngày: đang tải dữ liệu
Lượt truy cập / tuần: đang tải dữ liệu
Lượt truy cập / tháng: đang tải dữ liệu
Tổng lượt truy cập: đang tải dữ liệu
Số lượt online: đang tải dữ liệu

Back to Top